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天然产物的全合成不仅是有机化学最重要的研究内容之一,而且是推动有机合成化学发展的主要动力。近五年來,上海有机化学有机所完成了一系列具有很好生理活性的复杂天然产物的不对称全合成工作,发表于J. Am. Chem. Soc., Chem. Eur. J., J. Org. Chem., Tetrahedron Lett., Tetrahedron 等著名学术期刊杂志,在国际上产生了较大的影响。

(1) Phorboxazole B的不对称全合成。大环內酯海洋天然产物Phorboxazole B经过两个研究小组近8年的时间才得以完成(Chem. Eur. J. 2006),其结构主链中含46个原子,有15个不对称碳,4个具多取代的六元环醚以及7個不同类型的烯烃结构,是国内有机合成化学界至今为止所合成的最复杂的天然产物分子之一。Phorboxazole B具有极好的抑制细胞生长作用,其较高的抗癌活性也已被美国癌症协会(NCI)证实。课题组开展对上述复杂天然产物的合成工作,通过高效、汇聚式合成策略,完成了Phorboxazole B的全合成。论文自发表以来,已被引用15次。在杂志Nat. Prod. Rep.上题为Recent progress on the total synthesis of natural products in China的文章中被评述。

(2) Amphidinolides的不对称全合成。Amphidinolides家族的化合物是一类有良好生物活性的1427元的大环内酯类化合物的海洋天然产物,其中大多数化合物对肿瘤细胞具有中等到高的细胞毒性作用,部分化合物如Amphidinolides HN被美国癌症协会(NCI)认为是到目前为止最具抗肿瘤细胞活性的生物分子之一。课题组对上述复杂天然产物展开了的合成研究,利用汇聚式合成策略和不对称合成方法先后完成Amphidinolide T的全合成以及Amphidinolides HB的核心骨架的合成。论文(J. Org. Chem. 2006)自发表以来,已被引用10次。在杂志Nat. Prod. Rep.上题为Marine natural products: synthetic aspects (2008)”的文章中被介绍。

(3) Pinnaic acid的不对称全合成。海洋螺环生物碱Pinnaic acid具有连续5个手性中心,是一结构新颖的磷脂酶(cPLA2)有效的抑制剂,IC50值为0.2 mM,有望成为一种新型抗炎药物。课题组采取汇聚式合成策略,以Noyori手性钌催化剂体系,外消旋的 g-酮酸酯进行立体选择性还原,可一步得到双环内酯化合物,极大地提高了反应的效率和产率。接着利用硝基化合物的对a,b-不饱和酯的Michael加成成功的构建了含氮季碳手性中心,并利用二噻烷负离子延长了碳链,Raney-Ni催化氢化得到亚胺关环产物,进一步还原得到螺环母核。使用Wittig反应形成双键,得到双键连接产物,进一步还原羰基脱除保护基完成了Pinnaic acid的不对称全合成。部分工作被邀请发表在庆贺Tetrahedron五十周年的专集上,该文曾被Clive等人所著的综述(Chem. Rev. 2005, 105, 4483)中介绍。

(4) Epothilone A的不对称全合成。Epothilone A是一种新颖的大环内酯,具有很高的抗癌活性,其抗癌机理与Taxol相似,都是通过诱导微管蛋白聚合化和微管稳定化来杀死肿瘤细胞。此外,Epothilone A作用于已对Taxol产生抗体的肿瘤细胞也有效。Epothilone A相对于TaxolEpothilone A,结构较为简单,水溶性也更好,为人们的实际应用提供了方便。所以Epothilone A已成为潜在的十分有用的抗癌药物。课题组利用简单的不对称催化方法构建了关键的手性中心,并运用Jacobsen’s HKR策略合成分子片断,同时发展了直接-环氧化方法。论文自发表(Chem. Eur. J. 2002)以来,已被引用20次。

(5) 苦艾素 (Absinthin) 的首次仿生不对称全合成。+-苦艾长期以来被用于健胃和驱虫,具有较高的药用价值。苦艾素具有较显著的生理活性,IG能降低大鼠实验性胃溃疡的炎症程度,並能促进胃壁的再生。以山道年作为起始物,经光化学重排、NaBH4还原、Mitsunobu芳硒化和NaIO4氧化消除和仿生的Diels-Alder反应生成二聚体,再经过皂化及C-10C-10’的构型翻转等若干转化,实现了结构复杂的光学活性三萜天然产物苦艾素的首次仿生不对称全合成。课题组先后有十二名研究人员参与该项合成工作,历时四年得以最终完成。该研究工作发表于J. Am. Chem. Soc.2005)。论文自发表以来,共被引用6次。在杂志 Nat. Prod. Rep.上题为Recent progress on the total synthesis of natural products in China的文章中被评述。曾一度成为2005年一至三月点击率领先的前20J. Am. Chem. Soc.论文之一(排序第四位)。Lett. Org. Chem.的编辑Zanda先生针对苦艾素的全合成曾书面采访我们,其后将采访录整理发表在该期刊的“News and Views in Organic Chemistry”专栏,篇幅接近一页(Lett. Org. Chem. 2005, 2, 576)。
上海有机所也在此期间也完成一些其他复杂天然产物的全合成,有代表性的如生物碱Halichlorine, Subincanadine FTangutorine以及甾体类化合物Squalamine OSW-1等等。
本项目实施中,培养博士后5名;研究生25名,其中博士生18名。
本项目已发表学术论文53篇。

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