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近几年来,围绕手性药物合成的关键科学和技术问题,进行化学催化不对称反应研究,发展拥有自主知识产权的手性合成新技术,并应用于相关手性药物或手性药物关键中间体的合成,通过手性科学的研究,推动手性药物合成工艺的革新,提高手性药物产品的市场竞争力,提升我国医药企业的技术创新能力和国际竞争力。主要研究内容分为以下几个部分:
1)系统地开展了金属锌催化的末端炔对醛酮和亚胺的不对称加成反应研究。炔丙醇和炔丙胺类化合物都具有重要的生理活性,在有机合成中都是具有重要意义的合成砌块,光学活性的炔丙醇和炔丙胺在许多天然产物的全合成中也得到广泛应用。发展了在无水氯化锌的作用下末端炔烃对羰基和亚胺化合物的直接加成反应,使用廉价的无水氯化锌与三乙胺组合可以高产率实现端炔对醛的直接加成,使用氯化锌和三乙胺的组合,在三甲基氯硅烷活化的情况下实现末端炔烃对亚胺的加成,是一种制备炔丙醇和炔丙胺化合物的廉价而方便的方法。设计、考察了氨基醇类配体参与的不对称催化反应。研究结果表明氨基醇类配体及其结果修饰物可以成功地应用于羰基的不对称硼氢化反应、二乙基锌对醛的不对称加成反应。发现了以廉价易得的手性氯霉胺衍生物和金属锌催化的末端炔对醛酮和亚胺的不对称加成反应,高效建立手性丙炔醇及叔碳手性中心(EE UP TO 99%)。在此基础上实现了末端炔烃对三氯乙醛的高对映选择性炔化,并通过转化高效合成重要的合成砌块---三氯甲基甲醇。其中最重要的是苯乙炔对三氯乙醛的加成产物经钯碳还原后可用于高苯丙氨酸和2-羟基-4-苯基丁酸酯的合成,而这两种化合物是合成众多普利系列血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类治疗高血压和充血性心力衰竭药物的关键手性中间体(EE UP TO 98%)。该反应由于条件温和原料易得,已经通过放大试验,易于工业化。
在上述工作基础上,高对映选择性完成了炔化氮-酰基取代环状亚胺构建手性叔碳。发现的不对称炔和烯胺加成方法,成功应用于第二代非核苷抗艾滋病药物DPC961DPC083的合成中,获得99%光学活性产率,该方法方便,简洁,改变了原有的低温,和使用危险易燃的二乙基锌和丁基锂方法(Jiang,B.; Si, Y. G. Angew. Chem. Int. Eng. Ed. 2004, 43, 216-218)。申请了美国,欧洲和国际专利和两项中国专利,该方法于2007年和美国克林顿基金会艾滋病行动组织(Clinton Foundation HIV/AIDS InitiativeCHAI)合作,成功用于抗艾滋病药物萨斯迪瓦(Sustiva的合成,有效降低抗艾滋病药物的生产成本和提高生产安全,使更多的低收入艾滋病患者得到治疗。该方法被国际同行上百次引用, 并被Amos B. Smith, III 应用于复杂生物碱(-)-indolizidine的不对称全合成中[J. Org. Chem.2006,71,2547 Better results were obtained by employing the Jiang chiral ligand (-)-10. In this case, (-)-8 was obtained in 83% yield and 99% ee.]
2)系统开展了抗艾滋病药物研究。在上述工作基础上,开展了有机小分子催化下的环丙基甲基酮对环状酮亚胺底物的不对称加成,从而构建分子中的季碳手性中心,然后经过简单的转化,合成非核苷类逆转录酶抑制剂,并对反应中得到的新结构中间体进行抗艾滋病病毒筛选测试,筛选出具有新的抗HIV的化合物新结构,发现了具有体外抑制HIV-1尤其对中国河南艾滋病毒株有很高活性的的逆转录酶新结构。以新结构为基础,积极拓展新化合物,建立HIV-1逆转录酶抑制剂多样性分子库,进行HIV-1逆转录酶抑制剂分子生理活性筛选,以期获得对中国艾滋病病毒毒株更高活性的新化合物,最终希望发展为中国的抗艾滋病新药的工作正在进行中。
与此同时,作为抗艾滋病药物研究工作的另一部分,我们完成了核苷类HIV逆转录酶抑制剂阿巴卡韦的合成。通过生物酶催化的方法合成了重要中间体手性环戊烷氨基醇化合物,该方法简单易行,公斤级工艺操作简便,质量稳定。在此基础上,完成了阿巴卡韦的合成。为了降低艾滋病病人的用药成本,阿巴卡韦的工业化也在积极进行中。
3)系统开展了硫醚的催化不对称氧化反应研究。我们发展了一个新型、简便高效的方法用于吡啶甲基1H-苯并咪唑硫醚的不对称催化氧化研究,以(R, R)-1, 2-(2--苯基)乙烷-1, 2二醇/为手性配体,四异丙氧钛为金属试剂,在外加水的作用下,原位生成活性催化剂,在TBHP氧化剂的存在下,可以高效的对映选择性的诱导手性亚砜的产生(EE UP TO 98%)。使用这种方法,可以得到目前市场上销售的所有手性拉唑类质子泵抑制剂的光学对映体,尤其是埃索美拉唑,经过一次简单的重结晶,就可以以>99%ee值得到。
莫达非尼(2-二苯甲基亚磺酰基-乙酰胺)是一种具有非苯丙胺类新结构的新型神经系统兴奋剂。我们发展了一种不对称催化氧化的方法,完成了手性莫达非尼的合成。使用10% mol BINOL为手性配体,与四异丙氧钛配位,首次运用不对称催化氧化的方法,以优秀的对映体选择性(92)得到手性莫达非尼。在经过一次简单重结晶后,可以以97%的ee值得到莫达非尼。
通过这些年来的努力,在进行不对称催化反应方法学研究的基础上,积极主动的将取得的研究成果应用于相关手性药物或手性药物关键中间体的合成中,形成了一支创新能力强、勤奋敬业、结构合理的研究团队,为今后工作的进一步开展奠定了雄厚的基础。
2003年以来,已发表学术论文4篇,包括:Angew. Chem., Int. Ed. Engl.1篇,J. Comb. Chem. 1篇,J. Org. Chem.1篇,Adv. Synth. Cat.1篇。已申请专利41件,授权25件。
人才培养方面,已培养博士后5名,博士生20名,硕士生2名。目前在培养博士9名,硕士2名,博士后1名。
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