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甾体皂甙元是甾族类药物生产的基本原料,我国是甾体皂甙元的生产大国,如何合理利用甾体皂甙元这一宝贵的天然化合物资源不仅对于解决人类社会可持续性发展面临的“资源匮乏”“环境污染”等问题有积极的意义,也对于发展我国甾族药物工业有促进作用。我们课题组在国家自然科学基金委经费资助下,针对甾体皂甙元利用过程中存在的问题展开了系统地研究工作。经过多年努力取得了一系列研究成果,为合理利用甾体皂甙元资源提供了科学依据和拥有知识产权的技术,丰富了我们倡导的资源化学,即基于资源性化合物合理利用为导向的有机合成化学的内涵。
甾体皂甙元氧化降解反应是利用甾体皂甙元资源合成甾族药物,即甾族药物生产的核心技术。针对现有甾体皂甙元铬酐氧化降解技术存在的:1,甾体皂甙元加压裂解,不仅操作不方便,而且需要定期更换高压设备;2,用铬酐作为氧化试剂氧化降解甾体皂甙元,存在严重环境污染问题。氧化降解一吨甾体皂甙元约产生四吨含金属铬的环境污染物。我国在甾体皂甙元氧化降解中,每年约产生八千吨含金属铬的环境污染物;3,氧化降解产生的手性片断被作为废弃物排放,不仅导致资源浪费,而且增加了环境污染物排放量。氧化降解一吨甾体皂甙元约产生三分之一吨手性片断,每年浪费约五百吨手性试剂等问题和在利用甾体皂甙元合成甾族类药物和生物活性甾体化合物中,未能遵循原子经济性原则的状况,我们开展系统研究工作,并取得了以下几方面主要研究成果:
1,提供了新的、条件温和的甾体皂甙元开环反应方法,发展了利用甾体皂甙元完整骨架合成C27-甾族化合物的合成策略。
针对在利用甾体皂甙元合成甾族类药物和生物活性甾体化合物中,未能遵循原子经济性原则的状况和目前工业生产中加压裂解甾体皂甙元,不仅操作不方便,而且需要定期更换高压设备的缺点,研究了在温和反应条件下的甾体皂甙元开环反应。在研究甾体皂甙元与乙酸酐的酸催化反应中,发现了新的甾体皂甙元乙酰化E环开环反应;在研究甾体皂甙元与硫醇的酸催化反应中,发现了新的甾体皂甙元硫醚化F环开环反应;在研究甾体皂甙元衍生物的光化反应中,发现了光化重排反应;在研究甾体皂甙元衍生物的Barton反应中,获得了一些甾体化合物D环开环产物。这些反应不仅丰富了有机反应的内容,也为甾体皂甙元合理利用、天然产物合成和新药创制带来机遇。我们利用这些反应完成了中药重楼活性成分喷脑皂甙的甙元合成、抗肿瘤天然产物OSW-1的合成、甾体生物碱澳洲茄胺和茄碱的合成。甾体皂甙元硫醚化F环开环反应可实现在温和反应条件下转化甾体皂甙元成为假甾体皂甙元,从而实现了研究工作目的。
2,提供了洁净的氧化降解甾体皂甙元的专利技术,提高了甾体皂甙元资源的利用效率,为资源性化合物合理利用树立了典范。
针对用铬酐作为氧化试剂氧化降解甾体皂甙元,存在严重环境污染问题,课题组开展了用双氧水代替铬酐氧化降解甾体皂甙元及其衍生物的研究。通过研究,同时实现了用双氧水代替铬酐区域选择性地氧化降解假甾体皂甙元成为孕烯酮醇和回收氧化降解产生的手性片断作为手性试剂的研究工作目标。此成果不仅可用于解决甾族药物生产长达半个多世纪以来由铬酐作为氧化试剂所产生的严重环境污染问题,还实现了甾体皂甙元资源最大限度的利用。回收的手性试剂将成为合成手性药物、农药和精细化工产品的宝贵原料。此技术已进行了二十公斤规模中试研究,并与相关企业签定了意向转让合同。新的、洁净的氧化降解假甾体皂甙元的技术全面推广应用后,我国每年将减少高达八千吨含金属铬的环境污染物,还将由废弃物中获得数百吨手性试剂,此技术必将为我国甾体药物生产行业发展带来新机遇。用双氧水直接氧化降解甾体皂甙元可分别给出孕甾1620-醇和甾体-16-羟基-22-酸内酯、用过酸直接氧化假甾体皂甙元成为雄甾–1617–醇等成果为合理、高效利用甾体皂甙元提供了新思路,为甾体药物以及生物活性甾体化合物合成提供了新策略和新的关键中间体。
3,提供了合成甾族类药物和生物活性甾体化合物的新合成策略和新关键中间体,为新的甾族药物合成技术提供了科学依据和专利技术。
课题组系统地研究了用双氧水氧化降解甾体皂甙元所得到的孕甾-16,20-二醇、甾体-16-羟基-22-酸内酯和雄甾-1617-二醇的反应及其在合成中应用,不仅发现了一些甾体化合物的新反应,如孕甾-16,20-二醇的选择性保护反应和酰化溴代反应;16-溴代孕甾-20-醇的碎裂反应;甾体-16-羟基-22-酸内酯的加成等。同时利用孕甾1620-二醇、甾体-16-羟基-22-酸内酯和雄甾-16,17-二醇及其反应进行了甾体药物ST-1435、地美孕酮、雌三醇、甾体肌肉松弛剂和猪外性信息素等合成研究,也开展了没药甾酮、喷脑皂甙元等中药活性成分和吡嗪双甾体、ClathsterolCertonardsterol N1/D2/D3等具有生物活性的天然产物合成研究,取得了阶段性性成果。
4,提供了一系列含手性甲基侧链的双官能团手性试剂,为利用这些手性试剂合成手性药物、手性农药和手性精细化工产品提供了专利技术。在合理甾体皂甙元资源研究中,我们发展了有效的专利技术,使工业废弃物转化成为一系列手性试剂。利用这些手性试剂完成了维生素E、几个昆虫性信息素、昆虫保幼激素、麝香酮、薄荷呋喃以及生物活性海洋天然产物。
2003年以来,本项目实施中,培养博士后4名;研究生20名,其中博士生11名。
本项目已发表学术论文21篇,
已申请专利49件,已授权专利15件。
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